A esquistossomose é uma doença parasitária crônica e negligenciada, de alta prevalência em regiões tropicais e subtropicais, que ainda representa grave problema de saúde pública. No Brasil, o Schistosoma mansoni é o principal agente etiológico, e o praziquantel (PZQ) constitui o único fármaco disponível para o tratamento. Embora eficaz contra as formas adultas do parasita, o PZQ apresenta limitações, como a ineficácia sobre estágios imaturos e o surgimento de cepas resistentes. Nesse contexto, a busca por novas alternativas terapêuticas é essencial. A piplartina (PPT), uma amida/alcaloide derivada de espécies do gênero Piper, tem se destacado por suas diversas atividades biológicas, incluindo efeito esquistossomicida. Esta revisão narrativa teve como objetivo reunir e analisar evidências sobre o potencial sinergismo entre PZQ e PPT no tratamento da esquistossomose. Foram consultadas as bases Scielo, PubMed e ScienceDirect, além de documentos oficiais, utilizando descritores relacionados à doença e aos compostos estudados. Estudos in vitro demonstraram que a PPT apresenta atividade significativa contra vermes adultos e esquistossômulos, e que sua associação com o PZQ potencializa a ação esquistossomicida, reduzindo a viabilidade e oviposição dos parasitas. Apesar dos resultados promissores, ainda são necessários estudos in vivo e clínicos para comprovar a eficácia e segurança dessa associação. Conclui-se que o sinergismo entre PZQ e PPT representa uma perspectiva inovadora e promissora para o desenvolvimento de novas formulações terapêuticas contra a esquistossomose.